Penatalaksanaan Sindrom Klinefelter

Neh yg bikin refarat

Latar Belakang

Sindrom Klinefelter sebenarnya memiliki prevalensi yang tinggi dan mencangkup banyak gejala dalam bidang urologi, namun kurang mendapat perhatian dari para ahli urologi. Namun dalam10 tahun terakhir, dengan perkembangan teknik reproduksi artifisial dan keberhasilan kelahiran anak yang sehat dari seorang ayah yang menderita sindrom Klinefelter, keterlibatan ahli urologi dalam penatalaksanaan pasien makin meningkat. Dahulu sindrom Klinefelter hampir semuanya ditangani oleh ahli endokrinologi. Para urolog berperan penting dalam penatalaksanaan jangka panang pasien sindrom Klinefelter dalam hal fungsi reproduksi dan fungsi seksual pasien. Oleh karena itu penting untuk mempersiapkan para klinisi urologi dalam perkembangan ilmu tentang kelainan ini dengan memperbaharui pengetahuan tentang patofisiologi dan penatalaksanaan sindrom Klinefelter.¹

Sindrom Klinefelter pertama kali dideskripsikan pada tahun 1942 ketika Klinefelter dkk meneliti 9 pria dengan ginekomastia, testis yang kecil, azoospermia, dan peningkatan kadar gonadotropin. Mereka meyakini bahwa hipogonadisme berasal dari kegagalan sel sertoli dari testis sebagai tempat spermatogenesis. Distribusi rambut pubis dan axillar yang sesuai merupakan indikasi relatif normalnya fungsi sel Leydig yang menghasilkan testosteron. Mereka juga mengatakan bahwa pasien-pasien ini memiliki kadar hormon testikular yang rendah atau kadang tidak ada yang diatur oleh kadar gonadotropin pituitari melalui umpan balik inhibisi. Mereka menamakan hormone ini dengan hormone X atau inhibin.^2,8

Pada tahun 1949, Barr dan Bertram menemukan massa kromatin yang padat yang kemudian dinamakan seks kromatin atau Barr body di dalam nukleus sel saraf kucing betina namun tidak ditemukan ada pada kuncing jantan. Penemuan bahwa Barr body ada pada nucleus sel somatik wanita namun tidak pada pria inilah yang kemudian membedakan  antara kromosom pria dan wanita. Tahun 1956, dua kelompok peneliti menjelaskan 7 pasien dengan Sindrom Klinefelter menggunakan hasil pemeriksaan bukal yang menunjukkan adanya Barr body. Tahun 1959 ada penemuan bahwa pasien dengan Sindrom Klinefelter memiliki 47 kromosom, yaitu kromosom X tambahan (kariotip  47,XXY), yang menunjukkan bahwa Barr body yang ditemukan dalam sindrom Klinefelter merupakan kromosom X tambahan. Penelitian selanjutnya menemukann kelainan kromosom  X  pada sindrom Klinefelter yakni 48,XXXY dan variasi lainnya.^2,8,9

Epidemiologi

Sindrom Klinefelter merupakan kelainan kromosom seks yang paling sering. Kelainan ini mengenai laki-laki yang  membawa kromososm X tambahan yang meyebabkan terjadinya hipogonadisme pada pria, defisiensi androgen, dan kerusakan spermatogenesis. Beberapa pasien mungkin menunjukkan gejala klasik yakni ginekomastia, testis kecil, rambut tubuh yang jarang, postur tinggi dan infertil atau manifestasi klinis lainnya.^2,3

Kelainan ini ditemukan satu dalam 500-1.000 bayi laki-laki lahir dengan kromosom X tambahan yakni, 47,XXY. Kariotip inilah yang menyebabkan sindrom Klinefelter. Kariotip ini dideteksi pada atau sebelum kelahiran dalam 10 persen anak laki-laki yang menderita sindrom Klinefelter, dan ditemukan pada 25% orang dewasa yang mengelami kelainan ini. Dulu dikatakan bahwa hampir semua pria dengan kariotip 47,XXY akan infertile. Sindrom Klinefelter terhitung 3% menjadi penyebab infertiltas pada pria dengan oligospermia atau azoospremia (5-10 persen).Kelainan kromososom seks yang paling sering ini perlu penanganan khusus dan komprehensif sehingga bisa menurukan angka morbiditas dan mortalitas serta meningkatkan kualitas hidup penderita sindrom Klinefelter.^4,5,6,7

Prevalensi sindrom Klinefelter  2-20 kali pada individu yang menderita retardasi mental dibandingkan populasi bayi baru lahir pada umumnya.  Lebih kurang 40% konsepsi dengan Sindrom Klinefelter mati pada periode fetalis. Sekitar 250.000 pria di AS menderita Sindrom Klinefelter. Secara umum, berat ringannnya malformasi pada Sindrom Klinefelter tergantung jumlah kromosom X. Retardasi mental dan hipogonadisme lebih berat pada pasien dengan kariotip 49,XXXXY dibandingkan dengan 48,XXXY. Angka kematian tidak berbeda secara signifikan dengan individu yang sehat.^2,8,9

Sindrom Klinefelter tidak memiliki predileksi ras. Hanya didapatkan pada pria karena disebabkan oleh penambahan kromosom X pada kromosom XY. Paling banyak tidak bisa terdiagnosis sampai dewasa. Indikasi yang paling sering untuk pemeriksaan genetik adalah ditemukannya hipogonadisme dan infertilitas.^8,9

Etiologi dan Patofisiologi

Adanya kromosom X tambahan ini dipertimbangkan sebagai faktor etiologi dasar Sindrom Klinefelter. Kromosom X tambahan ini merupakan komponen utama dari kelainan yang pertama kali ditemukan oleh Klinefelter dkk, namun berlawanan dengan hipotesis yang mereka usulkan yakni sindrom Klinefelter disebabkan oleh adanya hipofungsi sel Leydig, walaupn kadar testosteron mungkin masih dalam batas normal dan pasien menunjukkan berbagai tingkat virilisasi. Namun hipotesis mereka benar tentang adanya hormon testikular sekunder.^1,2,8,9

Penelitian yang terbaru menemukan kadar zat yang dinamakan inhibin B, yakni bentuk aktif dari inhibin yang berasal dari sel Sertoli berhubungan erat dengan fungsi sel Sertoli dan ditemukan dalam kadar yang sangat rendah pada pasien dengan sindrom Klinefelter.^1,2,8,9

Kromosom X membawa gen yang berperan penting pada berbagai sistem tubuh, yakni fungsi testis, perkembangan otak, dan pertumbuhan. Penambahan lebih dari satu kromosom X atau Y pada kariotip laki-laki akan menyebabkan berbagai kelainan fisik dan kognitif. Secara umum akan menyebabkan adanya abnormalitas fenotip, misalnya retardasi mental, yang secara langsung berhubungan dengan kelebihan jumlah kromosom X. Makin banyak jumlah kromosom X, makin banyak pula kelainan perkembangan somatik dan kognitif yang dipengaruhi.^1,2,8.9

Sindrom Klinefelter merupakan bentuk kegagalan testikular primer. Peningkatan kadar gonadotropin disebabkan oleh hilangnya inhibisi umpan balik ke kelenjar pituitari. Walaupun fungsi endokrin testikular mungkin rendah sebagaimana masa kehidupan fetalis dengan kadar testosterone dari aliran darah plasenta janin yang memiliki kromosom XXY lebih rendah dari janin normal, fungsi gonad-pituitary pada pasien sindrom Klinefelter ditemukan normal setelah lahir sampai puber. Penelitian terbaru menyebutkan bahwa sperma ditemukan pada lebih dari 50% pria dengan sindrom Klinefelter.^1,9

Patogenesis terjadinya ginekomastia pada pasien Sindrom Klinefelter masih tidak jelas. Diduga akibat peningkatan kadar esradiol dalam serum yang berasal dari peningkatan konversi testosteron menjadi estradiol dan penurunan clearance estradiol.^2,3

Tujuan Penulisan

Tujuan penulisan referat ini adalah untuk menguraikan penatalaksanaan pasien yang menderita sindrom Klinefelter dengan menekankan pada intervensi yang bisa dilakukan oleh seorang ahli urologi yakni pada terapi defisiensi androgen dan penanganan infertilitas. Diharapkan pasien yang menderita sindrom Klinefelter dapat ditangani  lebih awal dan lebih baik. Diagnosis dan penanganan yang lebih awal dapat meningkatkan kualitas hidup dan status kesehatan pria yang menderita sindrom Klinefelter.

Diagnosis dan penatalaksaan pasien sindrom Klinefelter termasuk dalam lingkup dan pelatihan untuk ahli urologi. Perkembangan penelitian yang membandingkan beberapa model penatalaksanaan kelainan in pada pria dewasa dan anak-anak akan memungkinkan kita untuk membuat standar penatalaksaan pada pasien-pasien ini.

PENATALAKSANAAN

Penatalaksanaan pria yang menderita Sindrom Klinefelter cukup menantang. Salah satu tujuan penatalaksanaan ini adalah agar penderita sindrom Klinefelter bisa melakukan fungsi reproduksi.  Kebanyakan pria datang ke dokter dengan keluhan infertilitas dan mencari pengobatan intervensi terutama ekstraksi sperma testicular (TESE) mikrobedah dengan fertilisasi in vitro (IVF). Pilihan  terapi pada usia remaja berbeda dengan orang dewasa, terutama pada remaja yang lebih muda. Usaha untuk mempertahankan kesuburan harus didiskusikan dengan orang tua.^1.9

Pada pasien yang tidak tertarik pada terapi infertilitas, difokuskan pada terapi sulih testosteron, mempertahankan kesehatan secara umum, kesehatan tulang yang adekuat, dan menurunkan resiko thrombosis vena dalam.^1,9

Identifikasi yang lebih awal dan petunjuk penatalaksanaan sangat membantu karena sindrom Klinefelter jarang terdiagnosis sebelum masa puber. Penanganan kelainan ini ditujukan pada 3 hal, yakni : hipogonadisme, ginekomastia, dan masalah psikososial.

I. Terapi Androgen

Terapi androgen adalah hal yang terpenting dalam sindrom Klinefelter. Pemberian testosteron (testosterone replacement) harus dimulai pada saat pubertas, yakni sekitar umur 12 tahun. Dosisnya ditingkatkan sampai cukup  untuk mempertahankan konsentrasi testosteron, estradiol, follicle-stimulating hormone (FSH), dan Luteinizing Hormon (LH) dalam serum sesuai umur.^1,9,10,11

Terapi androgen digunakan untuk mengoreksi defisiensi androgen, memungkinkan virilisasi yang sesuai, dan untuk memperbaiki status psikososial. Injeksi testosteron secara teratur dapat memacu kekuatan otot dan pertumbuhan rambut wajah, membuat lebih banyak jenis otot tubuh, meningkatkan nafsu seksual, memperbesar testis, memperbaiki mood, citra diri dan perilaku dan memberikan perlindungan terhadap osteoporosis dini.^9,10,12,13

Androgen eksogen (testoteron) merupakan terapi pilihan untuk sindrom Klinefelter. Biasanya dalam bentuk testosterone enantat (Delatestryl) atau cypionate (depo-testosteron). Dosis dewasa : 200 mg IM 4 kali dalam 2-3 minggu. Dosis anak : dimulai pada usia 11-12 tahun, 50 mg 4 kali/bulan. Dosis ditingkatkan pertahun menurut keadaan pasien, tingkat virilisasi, pertumbuhan, kadar gonadotropin serum, sampai mencapai dosis orang dewasa.^4,10,14,15

Respon individual terapi testosterone bisa berbeda-beda. Namun sebagian besar terapi ini memberikan efek yang menguntungkan, hanya sedikit yang tidak. Efek samping injeksi testosterone sedikit. Beberapa orang mengalami gejala alergi pada tempat injeksi yang kadang gatal dan bengkak seperti digigit nyamuk. Krim hidrokortison dapat mengatasi masalah ini.^16,17

Injeksi testoteron dapat menyebabkan pembesaran prostat jinak (BPH). Pada pria normal BPH biasanya muncul pada usia 60-an sedangkan pada pria XXY yang mendapatkan suntikan testosterone, BPH bisa muncul dalam usia di atas 40 tahun sehingga perlu dilakukan pemeriksaan prostat secara regular. Bila membesar dapat dilakukan tindakan pembedahan.^16,17

II. Terapi Infertilitas

Karena sterilitas merupakan perhatian utama orang tua dan pasien remaja, beberapa pusat penelitian mengembangkan program untuk pemeliharaan fertilitas pada anak laki-laki dengan kelainan kromosom dengan menggunanakan prinsip yang hampir sama dengan yang digunakan untuk anak-anak dan remaja yang akan menjalani kemoterapi atau terapi radiasi.

Beberapa pusat onkologi dilakukan kriopreservasi sperma pada penderita sindrom Klinefelter remaja postpuber dan orang dewasa. Tindakan inidisamakan dengan pasien yang akan menjalani kemoterapi dan menjadi standar perawatan pada orang dewasa dan dewasa muda yang menjalani kemoterapi yang bisa mengakibatkan kemandulan. Ada penelitian yang menemukan bahwa sindrom Klinefelter merupakan penyebab 97% kemandulan pada pria. Oleh karena itu setiap usaha seharusnya dilakukan untuk memelihara kesuburan pada anak-anak yang didiagnosa dengan sindrom Klinefelter. Kehilangan sel spermatogonia pada pria sindrom Klinefelter terjadi secara progresif. Hampir semua anak laki-laki dengan sindrom Klinefelter lahir dengan spermatogonia mengalami apoptosis yang massif menjelang masa pubertas. Pada masa pubertas awal, nampaknya ada  saat  dimana spermatogenesis mulai terjadi dan sperma ditemukan dalam ejakulat. Penyimpanan sperma ejakulat ini tidak hanya menawarkan keuntungan pada pasien demi kelanjutan fungsi biologis reproduksinya namun juga memiliki efek yang positif dalam perkembangan psikologis pada seorang dewasa yang beberapa tahun sebelumnya identik dengan kemandulan. Prospek penyimpanan sperma memunculkan adanya diskusi tentang pemeliharaan kesuburan pada seorang dewasa muda yang akan mandul seiring dengan perjalanan waktu.^2,9,17,18,19

Beberapa teknik baru seperti xenografting testis dan transplantasi stem sel spermatogonia sedang diteliti. Ada juga program yang bertujuan untuk maturasi spermatogonia dari anak laki-laki yang menderita sindrom Klinefelter. Waktu yang optimal untuk biopsi testis adalah ketika spermatogenesis sedang berlangsung menuju tahap penyelesaian dan sperma yang bergerak dapat diambil. Biasanya dilakukan pada pria yang tidak bisa ejakulasi atau tidak ada sperma dalam ejakulatnya. Saat ini ada yang menggunakan USG skrotum dan spektroskopi MRI untuk pasien dewasa untuk menentukan waktu yang optimal untuk biopsi testis.^2,9,17,18,19

Pria yang menderita sindrom Klinefelter diperkirakan infertil sampai tahun 1996. Setelah 10 dekade terakhir, perkembangan dalam  teknik bedah mikro  dan perkembangan teknologi reproduktif artifisial memungkinkan lebih dari 50% pasien yang menderita sindrom Klinefelter memiliki anak melalui teknik kombinasi  bedah mikro eksraksi sperma testicular (TESE) dan penggunaan sperma yang diperoleh secara segar untuk fertilisasi in vitro (IVF). Kenyataan bahwa sperma dapat ditemukan dalam testis pria sindrom Klinefelter telah menolak asumsi sebelumnya yang mengatakan bahwa pria dengan sindrom Klinefelter selalu steril. Saat ini spermatozoa yang viable dapat diekstraksi dari testis mealui biopsi bedah, dan spermatozoa dapat disuntikkan secara langsung ke dalam suatu ovum.^2,9,18,19

Microsurgery Testicular Sperm Extraction (Micro TESE)

(gambar dari http://www.health-res.com/for-non-obstructive-azoospermia/)

In Vitro Fertilization (IVF)

Gambar dari http://www.panama-guide.com/article.php/

Lebih dari 60 anak telah lahir setelah keberhasilan injeksi sperma intra sitoplasmik (ICSI) pada pasangan dimana prianya menderita sindrom Klinefelter. Hanya sedikit pria dengan sindrom Klinefelter yang memiliki sperma hidup dalam ejakulat mereka dan mampu menghasilkan sperma untuk kriopreservasi pada kehamilan selanjutnya.^2,19,20,21

Proses intracytoplasmic sperm injection (ICSI)

(gambar dari http://www.panama-guide.com/article.php/)

III. Terapi Bicara dan Tingkah Laku

Pendekatan tim secara multidisiplin dapat membantu perbaikan kelainan berbicara, kesulitan akademik, dan masalah psikososial serta masala  tingkah laku lainnya.

Pada anak-anak, terapi bicara dan bahasa secara dini sangat membantu dalam meningkatkan kemampuan memahami dan menghasilkan kemampuan bahasa yang lebih baik.

Pria yang menderita Sindrom Klinefelter harus dilakukan evaluasi psikoedukasi yang komprehensif untuk mengetahui kelebihan dan kelemahan mereka. Informasi yang diperoleh dari evaluasi ini bisa membantu dalam merencanakan jenis dan penempatan kelas di sekolah.^2,19,20

IV. Terapi Okupasi dan Fisik

Terapi fisik harus direkomendasikan pada anak laki-laki yang mengalami hipotonia atau keterlambatan kemampuan motorik yang mempengaruhi tonus otot, keseimbangan, dan kordinasi. Terapi okupasional dianjurkan pada anak laki-laki yang mengalami dispraksia motorik.^1,2,19,20

V. Konseling Genetika

Orang tua pasien harus diberikan informasi yang tidak bias tentang keadaan anak mereka yang menderita sindrom Klinefelter. Waktu yang paling tepat untuk menjelaskan keadaan sebenarnya pada penderita adalah pada usia dewasa akhir, dimana pada usia tersebut dianggap sudah bisa mengerti dan menerima kondisi yang sebenarnya.^2,19,20,21

VI. Konseling Genetika Reproduksi

Pasien dengan kariotip 47,XXY nonmosaik telah berhasil ditolong dalam hal reproduksi sehingga bisa menghasilkan keturunan. Namun terdapat resiko genetic pada anak yang dilahirkan. Resiko genetik pada keturunan pasien dengan kariotip 47,XXY masih belum diketahui dan diasumsikan rendah. Resiko ini terkait dengan kromosom seks dan aneuploidi autosomal. Konseling ini masih cukup sulit. Beberapa ahli merekomendasikan diagnosis preimplantasi atau prenatal setelah ICSI yang menggunakan sel sperma dari pasien dengan kariotip 47,XXY. Argumen dari para ahli yang mengusulkan diagnosis genetic preimplantasi (PGD) adalah meningkatnya resiko timbulnya kromosom seks abnormal pada keturunannya (bisa dalam bentuk kariotipe 47,XXX atau 47,XXY). ^2,19,20,21

VII. Penanganan Bedah

Ketika memasuki masa puber, banyak anak laki-laki yang mengalami pembesaran payudara namun cenderung menghilang dalam waktu yang singkat. Hanya sekitar 10% pria XXY yang memerlukan mastektomi. Mastektomi diindikasikan pada ginekomastia yang menimbulkan tekanan psikologis pada pasien dan meningkatkan resiko kanker payudara. ^17,18,19,20

VIII. Konsultasi

Sindrom Klinefelter harus dikonsultasikan pada : ahli genetika, ahli endokrin, bedah, psikolog dan spesialis terapi wicara.²⁰

IX. Diet

Tidak ada diet khusus untuk pasien sindrom Klinefelter^2,20

X. Aktivitas

Tidak ada pembatasan aktivitas khusus bagi penderita sindrom Klinefelter^2,20

RINGKASAN

Sindrom Kinefelter merupakan kelainan kromosom seks yang paling sering ditemukan. Kelainan ini didapatkan pada laki-laki yang membawa kromosom X tambahan yang menyebabkan hipogonadisme, defisiensi androgen, dan kerusakan spermatogenesis. Sebagian pasien menunjukkan semua gejala klasik kelainan ini yakni ginekomastia, testis yang kecil, rambut tubuh yang jarang, postur tinggi, dan infertil. Sedangkan pasien lainnya tidak menunjukkan semua gejala ini. Penanganannya terdiri atas terapi sulih testosteron untuk mengoreksi defisiensi androgen agar pasien mengalami virilisasi yang sesuai. Terapi ini juga member efek yang positif pada perbaikan mood, citra diri, dan terbukti melindungi pasien dari osteoporosis, walaupun tidak bisa mengembalikan kesuburan. Selain terapi androgen, dilakukan terapi wicara dan terapi tingkah laku, terapi okupasi dan fisik, terapi infetilitas, konseling genetika dan genetika reproduksi. Penanganan pasien sindrom Klinefelter akan lebih optimal bila melibatkan tim dan dukungan yang baik dari keluarga pasien.

DAFTAR PUSTAKA

1. Paduch DA, Fine RG, Bolyakov A, Kiper J. New concepts in Klinefelter syndrome. Current Opinion in Urology. 2008;18:621-627
2. Smyth CM, Bremmer WJ. Klinefelter Syndrome. Arch Intern Med. 1998;158:1309-1314.
3. Wattendore DJ, Muenke M. Klinefelter Syndrom. Am Fam Physician 2005;72:2259-62.
4. John R, Simon B, Suzanne B.Oxford Handbook of Urology.In: Boundouki G, Datta S, Rollin M, advisors. Paediatric Urology: Abnormal sexual differentiation.1^st ed. Oxford: Oxford University Press;2006.p.524-553.
5. Baskin LS. Smith’s General Urology. In: Tanagho EA, McAninch JW,editors. Abnormalities of Sexual Determination & Differentiation. 17^th ed.  San Francisco: The McGraw Hill Companies ;2008.p.662-683
6. Anglade RE, Oates RD. Handbook of Urology: Diagnosis & Therapy. In: Siroky MB, Oates RD, Babayan, RK,editors. Male reproductive disfunction.3^rd ed. Boston: Lippincott Williams & Wilkins:2004.p.146-163
7. Bojesen A, Juul S, Gravholt CH. Prenatal and postnatal prevalence of Klinefelter syndrome: A national registry study. J. Clin. Endocrinol. Metab.2003;88:622-626.
8. Chen H. Klinefelter syndrome. Medscape. Updated June 2009.
9. Bock R. Understanding Klinefelter syndrome : A guide for XXY Male and Their Families. NIH Pub. 1993;93-3202.

10.  Thomas NS, Hassold TJ. Aberrant recombination and the origin of Klinefelter syndrome. Human Reproduction.2003;9(4):309-317.

11.  Bajosen A, Kristensen K, Birkebaek NH, et al. The metabolic syndrome is frequent in Klinefelter’s syndrome and is associated with abdominal obesity and hypogonadism. Diabetic Care. 2006;29:1591-1598.

12.  Kamischke A, Baumgardt A, Horst J, Nieschlag E. Clinical and diagnostic features of patient with suspected Klinefelter syndrome. J Androl. 200;24:41-48.

13.  Vorona E, Zitzmann M, Gromol J, et al. Clinical, endocrinological, and epigenetic features of the 46,XX male syndrome, compared with 47,XXY Klinefelter patients. J. Clin. Endocrinol. Metab.2007;92(9):3458-3465.

14.  Handelsman DJ, Liu PY. Editorial: Klinefelter’s syndrome-A microcosm of male reproductive health. J. Clin. Endocrinol. Metab.2006;91(4):1220-1222.

15.  Ratcliffe S. Long term outcome in children of sex chromosome abnormalities. Arch Dis Child. 1999;80:192-195.

16.  Bruining H, Swaab H, Kas M, Engeland HV. Psychiatric characteristic in a self-selected sample of boy with Klinefelter syndrome. Pediatric. 2009;123;e865-e870.

17.  Gonzalves J, Turek PJ, Schlegel PN, Hopps CV,Weier JF, Pera RR. Recombination in men with Klinefelter syndrome. Reproduction. 2005;130:223-229.

18.  Vernaeve V, Staessen C, Verheyen G, et al. Can biological or clinical parameter predict testicular sperm recovery in 47,XXY Klinefelter syndrome patients? Human Reproduction;2004;19(5):1135-1139.

19.  Koga M, Tsujimura A, Takeyama M, et al. Clinical comparison of succesful and failed microdissection testicular sperm extraction in paients with nonmosaic Klinefelter syndrome. J Urology. 2007;70(2):314-5.

20.  Hoyme HE, Manning MA, Diagnosis and management of adolescent boy with Klinefelter syndrome. Adolesc Med. 2002;13(2):367-74,vii.

21.  Reubinoff BE, Abeliovich D, Werner M, et al. A birth in non-mosaic Klinefelter’s syndrome after testicular fine needle aspiration, intracytoplasmic injection and preimplantation genetic diagnosis. Human Reproduction. 1998;13(7):1887-1892.

Penatalaksanaan Sindrom Klinefelter

PENDAHULUAN

Latar Belakang

Sindrom Klinefelter sebenarnya memiliki prevalensi yang tinggi dan mencangkup banyak gejala dalam bidang urologi, namun kurang mendapat perhatian dari para ahli urologi. Namun dalam10 tahun terakhir, dengan perkembangan teknik reproduksi artifisial dan keberhasilan kelahiran anak yang sehat dari seorang ayah yang menderita sindrom Klinefelter, keterlibatan ahli urologi dalam penatalaksanaan pasien makin meningkat. Dahulu sindrom Klinefelter hampir semuanya ditangani oleh ahli endokrinologi. Para urolog berperan penting dalam penatalaksanaan jangka panang pasien sindrom Klinefelter dalam hal fungsi reproduksi dan fungsi seksual pasien. Oleh karena itu penting untuk mempersiapkan para klinisi urologi dalam perkembangan ilmu tentang kelainan ini dengan memperbaharui pengetahuan tentang patofisiologi dan penatalaksanaan sindrom Klinefelter.¹

Sindrom Klinefelter pertama kali dideskripsikan pada tahun 1942 ketika Klinefelter dkk meneliti 9 pria dengan ginekomastia, testis yang kecil, azoospermia, dan peningkatan kadar gonadotropin. Mereka meyakini bahwa hipogonadisme berasal dari kegagalan sel sertoli dari testis sebagai tempat spermatogenesis. Distribusi rambut pubis dan axillar yang sesuai merupakan indikasi relatif normalnya fungsi sel Leydig yang menghasilkan testosteron. Mereka juga mengatakan bahwa pasien-pasien ini memiliki kadar hormon testikular yang rendah atau kadang tidak ada yang diatur oleh kadar gonadotropin pituitari melalui umpan balik inhibisi. Mereka menamakan hormone ini dengan hormone X atau inhibin.^2,8

Pada tahun 1949, Barr dan Bertram menemukan massa kromatin yang padat yang kemudian dinamakan seks kromatin atau Barr body di dalam nukleus sel saraf kucing betina namun tidak ditemukan ada pada kuncing jantan. Penemuan bahwa Barr body ada pada nucleus sel somatik wanita namun tidak pada pria inilah yang kemudian membedakan  antara kromosom pria dan wanita. Tahun 1956, dua kelompok peneliti menjelaskan 7 pasien dengan Sindrom Klinefelter menggunakan hasil pemeriksaan bukal yang menunjukkan adanya Barr body. Tahun 1959 ada penemuan bahwa pasien dengan Sindrom Klinefelter memiliki 47 kromosom, yaitu kromosom X tambahan (kariotip  47,XXY), yang menunjukkan bahwa Barr body yang ditemukan dalam sindrom Klinefelter merupakan kromosom X tambahan. Penelitian selanjutnya menemukann kelainan kromosom  X  pada sindrom Klinefelter yakni 48,XXXY dan variasi lainnya.^2,8,9

Epidemiologi

Sindrom Klinefelter merupakan kelainan kromosom seks yang paling sering. Kelainan ini mengenai laki-laki yang  membawa kromososm X tambahan yang meyebabkan terjadinya hipogonadisme pada pria, defisiensi androgen, dan kerusakan spermatogenesis. Beberapa pasien mungkin menunjukkan gejala klasik yakni ginekomastia, testis kecil, rambut tubuh yang jarang, postur tinggi dan infertil atau manifestasi klinis lainnya.^2,3

Kelainan ini ditemukan satu dalam 500-1.000 bayi laki-laki lahir dengan kromosom X tambahan yakni, 47,XXY. Kariotip inilah yang menyebabkan sindrom Klinefelter. Kariotip ini dideteksi pada atau sebelum kelahiran dalam 10 persen anak laki-laki yang menderita sindrom Klinefelter, dan ditemukan pada 25% orang dewasa yang mengelami kelainan ini. Dulu dikatakan bahwa hampir semua pria dengan kariotip 47,XXY akan infertile. Sindrom Klinefelter terhitung 3% menjadi penyebab infertiltas pada pria dengan oligospermia atau azoospremia (5-10 persen).Kelainan kromososom seks yang paling sering ini perlu penanganan khusus dan komprehensif sehingga bisa menurukan angka morbiditas dan mortalitas serta meningkatkan kualitas hidup penderita sindrom Klinefelter.^4,5,6,7

Prevalensi sindrom Klinefelter  2-20 kali pada individu yang menderita retardasi mental dibandingkan populasi bayi baru lahir pada umumnya.  Lebih kurang 40% konsepsi dengan Sindrom Klinefelter mati pada periode fetalis. Sekitar 250.000 pria di AS menderita Sindrom Klinefelter. Secara umum, berat ringannnya malformasi pada Sindrom Klinefelter tergantung jumlah kromosom X. Retardasi mental dan hipogonadisme lebih berat pada pasien dengan kariotip 49,XXXXY dibandingkan dengan 48,XXXY. Angka kematian tidak berbeda secara signifikan dengan individu yang sehat.^2,8,9

Sindrom Klinefelter tidak memiliki predileksi ras. Hanya didapatkan pada pria karena disebabkan oleh penambahan kromosom X pada kromosom XY. Paling banyak tidak bisa terdiagnosis sampai dewasa. Indikasi yang paling sering untuk pemeriksaan genetik adalah ditemukannya hipogonadisme dan infertilitas.^8,9

Etiologi dan Patofisiologi

Adanya kromosom X tambahan ini dipertimbangkan sebagai faktor etiologi dasar Sindrom Klinefelter. Kromosom X tambahan ini merupakan komponen utama dari kelainan yang pertama kali ditemukan oleh Klinefelter dkk, namun berlawanan dengan hipotesis yang mereka usulkan yakni sindrom Klinefelter disebabkan oleh adanya hipofungsi sel Leydig, walaupn kadar testosteron mungkin masih dalam batas normal dan pasien menunjukkan berbagai tingkat virilisasi. Namun hipotesis mereka benar tentang adanya hormon testikular sekunder.^1,2,8,9

Penelitian yang terbaru menemukan kadar zat yang dinamakan inhibin B, yakni bentuk aktif dari inhibin yang berasal dari sel Sertoli berhubungan erat dengan fungsi sel Sertoli dan ditemukan dalam kadar yang sangat rendah pada pasien dengan sindrom Klinefelter.^1,2,8,9

Kromosom X membawa gen yang berperan penting pada berbagai sistem tubuh, yakni fungsi testis, perkembangan otak, dan pertumbuhan. Penambahan lebih dari satu kromosom X atau Y pada kariotip laki-laki akan menyebabkan berbagai kelainan fisik dan kognitif. Secara umum akan menyebabkan adanya abnormalitas fenotip, misalnya retardasi mental, yang secara langsung berhubungan dengan kelebihan jumlah kromosom X. Makin banyak jumlah kromosom X, makin banyak pula kelainan perkembangan somatik dan kognitif yang dipengaruhi.^1,2,8.9

Sindrom Klinefelter merupakan bentuk kegagalan testikular primer. Peningkatan kadar gonadotropin disebabkan oleh hilangnya inhibisi umpan balik ke kelenjar pituitari. Walaupun fungsi endokrin testikular mungkin rendah sebagaimana masa kehidupan fetalis dengan kadar testosterone dari aliran darah plasenta janin yang memiliki kromosom XXY lebih rendah dari janin normal, fungsi gonad-pituitary pada pasien sindrom Klinefelter ditemukan normal setelah lahir sampai puber. Penelitian terbaru menyebutkan bahwa sperma ditemukan pada lebih dari 50% pria dengan sindrom Klinefelter.^1,9

Patogenesis terjadinya ginekomastia pada pasien Sindrom Klinefelter masih tidak jelas. Diduga akibat peningkatan kadar esradiol dalam serum yang berasal dari peningkatan konversi testosteron menjadi estradiol dan penurunan clearance estradiol.^2,3

Tujuan Penulisan

Tujuan penulisan referat ini adalah untuk menguraikan penatalaksanaan pasien yang menderita sindrom Klinefelter dengan menekankan pada intervensi yang bisa dilakukan oleh seorang ahli urologi yakni pada terapi defisiensi androgen dan penanganan infertilitas. Diharapkan pasien yang menderita sindrom Klinefelter dapat ditangani  lebih awal dan lebih baik. Diagnosis dan penanganan yang lebih awal dapat meningkatkan kualitas hidup dan status kesehatan pria yang menderita sindrom Klinefelter.

Diagnosis dan penatalaksaan pasien sindrom Klinefelter termasuk dalam lingkup dan pelatihan untuk ahli urologi. Perkembangan penelitian yang membandingkan beberapa model penatalaksanaan kelainan in pada pria dewasa dan anak-anak akan memungkinkan kita untuk membuat standar penatalaksaan pada pasien-pasien ini.

PENATALAKSANAAN

Penatalaksanaan pria yang menderita Sindrom Klinefelter cukup menantang. Salah satu tujuan penatalaksanaan ini adalah agar penderita sindrom Klinefelter bisa melakukan fungsi reproduksi.  Kebanyakan pria datang ke dokter dengan keluhan infertilitas dan mencari pengobatan intervensi terutama ekstraksi sperma testicular (TESE) mikrobedah dengan fertilisasi in vitro (IVF). Pilihan  terapi pada usia remaja berbeda dengan orang dewasa, terutama pada remaja yang lebih muda. Usaha untuk mempertahankan kesuburan harus didiskusikan dengan orang tua.^1.9

Pada pasien yang tidak tertarik pada terapi infertilitas, difokuskan pada terapi sulih testosteron, mempertahankan kesehatan secara umum, kesehatan tulang yang adekuat, dan menurunkan resiko thrombosis vena dalam.^1,9

Identifikasi yang lebih awal dan petunjuk penatalaksanaan sangat membantu karena sindrom Klinefelter jarang terdiagnosis sebelum masa puber. Penanganan kelainan ini ditujukan pada 3 hal, yakni : hipogonadisme, ginekomastia, dan masalah psikososial.

I. Terapi Androgen

Terapi androgen adalah hal yang terpenting dalam sindrom Klinefelter. Pemberian testosteron (testosterone replacement) harus dimulai pada saat pubertas, yakni sekitar umur 12 tahun. Dosisnya ditingkatkan sampai cukup  untuk mempertahankan konsentrasi testosteron, estradiol, follicle-stimulating hormone (FSH), dan Luteinizing Hormon (LH) dalam serum sesuai umur.^1,9,10,11

Terapi androgen digunakan untuk mengoreksi defisiensi androgen, memungkinkan virilisasi yang sesuai, dan untuk memperbaiki status psikososial. Injeksi testosteron secara teratur dapat memacu kekuatan otot dan pertumbuhan rambut wajah, membuat lebih banyak jenis otot tubuh, meningkatkan nafsu seksual, memperbesar testis, memperbaiki mood, citra diri dan perilaku dan memberikan perlindungan terhadap osteoporosis dini.^9,10,12,13

Androgen eksogen (testoteron) merupakan terapi pilihan untuk sindrom Klinefelter. Biasanya dalam bentuk testosterone enantat (Delatestryl) atau cypionate (depo-testosteron). Dosis dewasa : 200 mg IM 4 kali dalam 2-3 minggu. Dosis anak : dimulai pada usia 11-12 tahun, 50 mg 4 kali/bulan. Dosis ditingkatkan pertahun menurut keadaan pasien, tingkat virilisasi, pertumbuhan, kadar gonadotropin serum, sampai mencapai dosis orang dewasa.^4,10,14,15

Respon individual terapi testosterone bisa berbeda-beda. Namun sebagian besar terapi ini memberikan efek yang menguntungkan, hanya sedikit yang tidak. Efek samping injeksi testosterone sedikit. Beberapa orang mengalami gejala alergi pada tempat injeksi yang kadang gatal dan bengkak seperti digigit nyamuk. Krim hidrokortison dapat mengatasi masalah ini.^16,17

Injeksi testoteron dapat menyebabkan pembesaran prostat jinak (BPH). Pada pria normal BPH biasanya muncul pada usia 60-an sedangkan pada pria XXY yang mendapatkan suntikan testosterone, BPH bisa muncul dalam usia di atas 40 tahun sehingga perlu dilakukan pemeriksaan prostat secara regular. Bila membesar dapat dilakukan tindakan pembedahan.^16,17

II. Terapi Infertilitas

Karena sterilitas merupakan perhatian utama orang tua dan pasien remaja, beberapa pusat penelitian mengembangkan program untuk pemeliharaan fertilitas pada anak laki-laki dengan kelainan kromosom dengan menggunanakan prinsip yang hampir sama dengan yang digunakan untuk anak-anak dan remaja yang akan menjalani kemoterapi atau terapi radiasi.

Beberapa pusat onkologi dilakukan kriopreservasi sperma pada penderita sindrom Klinefelter remaja postpuber dan orang dewasa. Tindakan inidisamakan dengan pasien yang akan menjalani kemoterapi dan menjadi standar perawatan pada orang dewasa dan dewasa muda yang menjalani kemoterapi yang bisa mengakibatkan kemandulan. Ada penelitian yang menemukan bahwa sindrom Klinefelter merupakan penyebab 97% kemandulan pada pria. Oleh karena itu setiap usaha seharusnya dilakukan untuk memelihara kesuburan pada anak-anak yang didiagnosa dengan sindrom Klinefelter. Kehilangan sel spermatogonia pada pria sindrom Klinefelter terjadi secara progresif. Hampir semua anak laki-laki dengan sindrom Klinefelter lahir dengan spermatogonia mengalami apoptosis yang massif menjelang masa pubertas. Pada masa pubertas awal, nampaknya ada  saat  dimana spermatogenesis mulai terjadi dan sperma ditemukan dalam ejakulat. Penyimpanan sperma ejakulat ini tidak hanya menawarkan keuntungan pada pasien demi kelanjutan fungsi biologis reproduksinya namun juga memiliki efek yang positif dalam perkembangan psikologis pada seorang dewasa yang beberapa tahun sebelumnya identik dengan kemandulan. Prospek penyimpanan sperma memunculkan adanya diskusi tentang pemeliharaan kesuburan pada seorang dewasa muda yang akan mandul seiring dengan perjalanan waktu.^2,9,17,18,19

Beberapa teknik baru seperti xenografting testis dan transplantasi stem sel spermatogonia sedang diteliti. Ada juga program yang bertujuan untuk maturasi spermatogonia dari anak laki-laki yang menderita sindrom Klinefelter. Waktu yang optimal untuk biopsi testis adalah ketika spermatogenesis sedang berlangsung menuju tahap penyelesaian dan sperma yang bergerak dapat diambil. Biasanya dilakukan pada pria yang tidak bisa ejakulasi atau tidak ada sperma dalam ejakulatnya. Saat ini ada yang menggunakan USG skrotum dan spektroskopi MRI untuk pasien dewasa untuk menentukan waktu yang optimal untuk biopsi testis.^2,9,17,18,19

Pria yang menderita sindrom Klinefelter diperkirakan infertil sampai tahun 1996. Setelah 10 dekade terakhir, perkembangan dalam  teknik bedah mikro  dan perkembangan teknologi reproduktif artifisial memungkinkan lebih dari 50% pasien yang menderita sindrom Klinefelter memiliki anak melalui teknik kombinasi  bedah mikro eksraksi sperma testicular (TESE) dan penggunaan sperma yang diperoleh secara segar untuk fertilisasi in vitro (IVF). Kenyataan bahwa sperma dapat ditemukan dalam testis pria sindrom Klinefelter telah menolak asumsi sebelumnya yang mengatakan bahwa pria dengan sindrom Klinefelter selalu steril. Saat ini spermatozoa yang viable dapat diekstraksi dari testis mealui biopsi bedah, dan spermatozoa dapat disuntikkan secara langsung ke dalam suatu ovum.^2,9,18,19

Microsurgery Testicular Sperm Extraction (Micro TESE)

(gambar dari http://www.health-res.com/for-non-obstructive-azoospermia/)

In Vitro Fertilization (IVF)

Gambar dari http://www.panama-guide.com/article.php/

Lebih dari 60 anak telah lahir setelah keberhasilan injeksi sperma intra sitoplasmik (ICSI) pada pasangan dimana prianya menderita sindrom Klinefelter. Hanya sedikit pria dengan sindrom Klinefelter yang memiliki sperma hidup dalam ejakulat mereka dan mampu menghasilkan sperma untuk kriopreservasi pada kehamilan selanjutnya.^2,19,20,21

Proses intracytoplasmic sperm injection (ICSI)

(gambar dari http://www.panama-guide.com/article.php/)

III. Terapi Bicara dan Tingkah Laku

Pendekatan tim secara multidisiplin dapat membantu perbaikan kelainan berbicara, kesulitan akademik, dan masalah psikososial serta masala  tingkah laku lainnya.

Pada anak-anak, terapi bicara dan bahasa secara dini sangat membantu dalam meningkatkan kemampuan memahami dan menghasilkan kemampuan bahasa yang lebih baik.

Pria yang menderita Sindrom Klinefelter harus dilakukan evaluasi psikoedukasi yang komprehensif untuk mengetahui kelebihan dan kelemahan mereka. Informasi yang diperoleh dari evaluasi ini bisa membantu dalam merencanakan jenis dan penempatan kelas di sekolah.^2,19,20

IV. Terapi Okupasi dan Fisik

Terapi fisik harus direkomendasikan pada anak laki-laki yang mengalami hipotonia atau keterlambatan kemampuan motorik yang mempengaruhi tonus otot, keseimbangan, dan kordinasi. Terapi okupasional dianjurkan pada anak laki-laki yang mengalami dispraksia motorik.^1,2,19,20

V. Konseling Genetika

Orang tua pasien harus diberikan informasi yang tidak bias tentang keadaan anak mereka yang menderita sindrom Klinefelter. Waktu yang paling tepat untuk menjelaskan keadaan sebenarnya pada penderita adalah pada usia dewasa akhir, dimana pada usia tersebut dianggap sudah bisa mengerti dan menerima kondisi yang sebenarnya.^2,19,20,21

VI. Konseling Genetika Reproduksi

Pasien dengan kariotip 47,XXY nonmosaik telah berhasil ditolong dalam hal reproduksi sehingga bisa menghasilkan keturunan. Namun terdapat resiko genetic pada anak yang dilahirkan. Resiko genetik pada keturunan pasien dengan kariotip 47,XXY masih belum diketahui dan diasumsikan rendah. Resiko ini terkait dengan kromosom seks dan aneuploidi autosomal. Konseling ini masih cukup sulit. Beberapa ahli merekomendasikan diagnosis preimplantasi atau prenatal setelah ICSI yang menggunakan sel sperma dari pasien dengan kariotip 47,XXY. Argumen dari para ahli yang mengusulkan diagnosis genetic preimplantasi (PGD) adalah meningkatnya resiko timbulnya kromosom seks abnormal pada keturunannya (bisa dalam bentuk kariotipe 47,XXX atau 47,XXY). ^2,19,20,21

VII. Penanganan Bedah

Ketika memasuki masa puber, banyak anak laki-laki yang mengalami pembesaran payudara namun cenderung menghilang dalam waktu yang singkat. Hanya sekitar 10% pria XXY yang memerlukan mastektomi. Mastektomi diindikasikan pada ginekomastia yang menimbulkan tekanan psikologis pada pasien dan meningkatkan resiko kanker payudara. ^17,18,19,20

VIII. Konsultasi

Sindrom Klinefelter harus dikonsultasikan pada : ahli genetika, ahli endokrin, bedah, psikolog dan spesialis terapi wicara.²⁰

IX. Diet

Tidak ada diet khusus untuk pasien sindrom Klinefelter^2,20

X. Aktivitas

Tidak ada pembatasan aktivitas khusus bagi penderita sindrom Klinefelter^2,20

RINGKASAN

Sindrom Kinefelter merupakan kelainan kromosom seks yang paling sering ditemukan. Kelainan ini didapatkan pada laki-laki yang membawa kromosom X tambahan yang menyebabkan hipogonadisme, defisiensi androgen, dan kerusakan spermatogenesis. Sebagian pasien menunjukkan semua gejala klasik kelainan ini yakni ginekomastia, testis yang kecil, rambut tubuh yang jarang, postur tinggi, dan infertil. Sedangkan pasien lainnya tidak menunjukkan semua gejala ini. Penanganannya terdiri atas terapi sulih testosteron untuk mengoreksi defisiensi androgen agar pasien mengalami virilisasi yang sesuai. Terapi ini juga member efek yang positif pada perbaikan mood, citra diri, dan terbukti melindungi pasien dari osteoporosis, walaupun tidak bisa mengembalikan kesuburan. Selain terapi androgen, dilakukan terapi wicara dan terapi tingkah laku, terapi okupasi dan fisik, terapi infetilitas, konseling genetika dan genetika reproduksi. Penanganan pasien sindrom Klinefelter akan lebih optimal bila melibatkan tim dan dukungan yang baik dari keluarga pasien.

DAFTAR PUSTAKA

1. Paduch DA, Fine RG, Bolyakov A, Kiper J. New concepts in Klinefelter syndrome. Current Opinion in Urology. 2008;18:621-627

2. Smyth CM, Bremmer WJ. Klinefelter Syndrome. Arch Intern Med. 1998;158:1309-1314.

3. Wattendore DJ, Muenke M. Klinefelter Syndrom. Am Fam Physician 2005;72:2259-62.

4. John R, Simon B, Suzanne B.Oxford Handbook of Urology.In: Boundouki G, Datta S, Rollin M, advisors. Paediatric Urology: Abnormal sexual differentiation.1^st ed. Oxford: Oxford University Press;2006.p.524-553.

5. Baskin LS. Smith’s General Urology. In: Tanagho EA, McAninch JW,editors. Abnormalities of Sexual Determination & Differentiation. 17^th ed.  San Francisco: The McGraw Hill Companies ;2008.p.662-683

6. Anglade RE, Oates RD. Handbook of Urology: Diagnosis & Therapy. In: Siroky MB, Oates RD, Babayan, RK,editors. Male reproductive disfunction.3^rd ed. Boston: Lippincott Williams & Wilkins:2004.p.146-163

7. Bojesen A, Juul S, Gravholt CH. Prenatal and postnatal prevalence of Klinefelter syndrome: A national registry study. J. Clin. Endocrinol. Metab.2003;88:622-626.

8. Chen H. Klinefelter syndrome. Medscape. Updated June 2009.

9. Bock R. Understanding Klinefelter syndrome : A guide for XXY Male and Their Families. NIH Pub. 1993;93-3202.

10. Thomas NS, Hassold TJ. Aberrant recombination and the origin of Klinefelter syndrome. Human Reproduction.2003;9(4):309-317.

11. Bajosen A, Kristensen K, Birkebaek NH, et al. The metabolic syndrome is frequent in Klinefelter’s syndrome and is associated with abdominal obesity and hypogonadism. Diabetic Care. 2006;29:1591-1598.

12. Kamischke A, Baumgardt A, Horst J, Nieschlag E. Clinical and diagnostic features of patient with suspected Klinefelter syndrome. J Androl. 200;24:41-48.

13. Vorona E, Zitzmann M, Gromol J, et al. Clinical, endocrinological, and epigenetic features of the 46,XX male syndrome, compared with 47,XXY Klinefelter patients. J. Clin. Endocrinol. Metab.2007;92(9):3458-3465.

14. Handelsman DJ, Liu PY. Editorial: Klinefelter’s syndrome-A microcosm of male reproductive health. J. Clin. Endocrinol. Metab.2006;91(4):1220-1222.

15. Ratcliffe S. Long term outcome in children of sex chromosome abnormalities. Arch Dis Child. 1999;80:192-195.

16. Bruining H, Swaab H, Kas M, Engeland HV. Psychiatric characteristic in a self-selected sample of boy with Klinefelter syndrome. Pediatric. 2009;123;e865-e870.

17. Gonzalves J, Turek PJ, Schlegel PN, Hopps CV,Weier JF, Pera RR. Recombination in men with Klinefelter syndrome. Reproduction. 2005;130:223-229.

18. Vernaeve V, Staessen C, Verheyen G, et al. Can biological or clinical parameter predict testicular sperm recovery in 47,XXY Klinefelter syndrome patients? Human Reproduction;2004;19(5):1135-1139.

19. Koga M, Tsujimura A, Takeyama M, et al. Clinical comparison of succesful and failed microdissection testicular sperm extraction in paients with nonmosaic Klinefelter syndrome. J Urology. 2007;70(2):314-5.

20. Hoyme HE, Manning MA, Diagnosis and management of adolescent boy with Klinefelter syndrome. Adolesc Med. 2002;13(2):367-74,vii.

21. Reubinoff BE, Abeliovich D, Werner M, et al. A birth in non-mosaic Klinefelter’s syndrome after testicular fine needle aspiration, intracytoplasmic injection and preimplantation genetic diagnosis. Human Reproduction. 1998;13(7):1887-1892.